Cloranfenicol

Palmitato de cloromicetin - succinato sódico

Definición

Es un antibiótico de amplio espectro producido por Streptomyces venezuelae, aislado por primera vez en 1947 en forma simultánea en Caracas, Venezuela e Illinois, Estados Unidos.

Fórmula

Derivado del ácido dicloroacético, tiene una porción nitrobenceno. La forma activa es levorrotatoria. Su presentación oral corresponde al palmitato de cloromicetin y por vía parenteral al succinato sódico.

Farmacocinética

En forma de suspensión, se absorbe adecuadamente en el tracto gastrointestinal. Después de una dosis de 1g, se alcanzan niveles séricos hasta de 12 µg/mL. El palmitato de cloranfenicol es hidrolizado en el intestino al compuesto activo, con una biodisponibilidad equivalente a la obtenida en la presentación de cápsulas. El preparado intravenoso es succinato de cloranfenicol, del cual, 70% se hidroliza a cloranfenicol activo. La administración intramuscular produce niveles séricos pico y de sostén, similares a los obtenidos por vía intravenosa. En pacientes mayores su absorción puede ser errática.

Se metaboliza principalmente en el hígado, donde se conjuga con el ácido glucurónico y se excreta en forma inactiva por el riñón, la presencia de otros metabolitos en suero sugieren otros mecanismos de biotransformación como la oxidorreducción. Sólo del 5 al 10% del compuesto activo se recupera en orina; sin embargo, en insuficiencia renal los metabolitos aumentan en forma significativa. Existe una gran variación en el metabolismo y excreción del cloranfenicol en los diferentes grupos etarios. Los recién nacidos metabolizan el antibiótico de forma más lenta por lo que la dosis se debe ajustar, lo que desde el punto de vista práctico limitó su uso debido a la necesidad de monitorizar niveles séricos del antimicrobiano.

Su vida media es de 4.1 horas, por lo que se recomienda su administración cada 6 horas. Su unión a las proteínas es entre 25 a 50%. El cloranfenicol penetra adecuadamente en tejidos y en los líquidos pleural, sinovial, ascítico y cefalorraquídeo, siendo en este último donde alcanza concentraciones entre 30 y 50% con respecto a las concentraciones séricas, muy probablemente relacionadas con liposolubilidad, su baja unión a proteínas y bajo peso molecular. Los niveles en humor acuoso son 50% menores a los encontrados en el suero. El cloranfenicol atraviesa en forma ineficiente la placenta. Los niveles séricos de cloranfenicol no se modifican significativamente en pacientes con insuficiencia renal, por lo que no se recomienda modificar la dosis.

Espectro primario

Salmonella spp., S. tiphy, Shigella spp., Pasteurella multocida, Brucella spp., Bordetella pertussis, B. fragilis, Haemophilus influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae. Infecciones por Rickettsia (fiebre de las Montañas Rocosas, tifo murino, tifo de los matorrales, fiebre por mordedura de garrapata, fiebre Q).

Espectro secundario

Vivrio cholerae, Moraxella, Legionella pneumophila, Campylobacter fetus Enterobacter, Proteus morganii, Proteus vulgaris, Staphylococcus aureus (meticilino sensible), Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium perfingens, Treponema pallidum, Leptospira, Mycoplasma, Chlamydia.

Indicaciones

Primera elección. Se asocia fundamentalmente con anemia aplásica, así como la aparición de resistencia de los microorganismos sensibles a este antimicrobiano; la disponibilidad de nuevos antibióticos más eficaces y seguros han propiciado que en la actualidad, el cloranfenicol haya sido sustituido por otros antimicrobianos.

Segunda elección. Fiebre tifoidea en aquellas áreas en donde la disponibilidad de este antibiótico es por costos.

Mecanismo de acción

El cloranfenicol inhibe la síntesis proteica en las bacterias y, en menor grado, en las células eucarióticas. Entra en la célula por un proceso dependiente de energía, una vez dentro, se une de forma reversible a la subunidad del ribosoma 70S y 50S (cerca del lugar de acción de los antibióticos macrólidos y de la clindamicina, a las cuales inhibe en forma competitiva). El fármaco evita el enlace de las terminales que contiene aminoácidos del RNA, con lo cual se impide la interacción de la peptidiltransferasa y su sustrato aminoácido inhibiendo la unión peptídica. Este bloqueo produce un efecto estático contra la mayoría de los microorganismos sensibles. Sin embargo, debido a las altas concentraciones alcanzadas del cloranfenicol, éste se comporta como bactericida contra algunos patógenos como H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis.

Aunque las células de los mamíferos contienen ribosomas 80S que no son afectados por el cloranfenicol, las mitocondrias contienen partículas 70S, por lo que se ha sugerido que el efecto sobre estas subunidades es la causa de la supresión de la médula ósea relacionada con la dosis del compuesto, pero no así el de la anemia aplásica que ocurre en forma idiosincrásica.

Mecanismo de resistencia

La resistencia de los microorganismos grampositivos y gramnegativos es mediada principalmente por una diversidad de enzimas cloranfenicol acetiltransferasa, estas enzimas intracelulares inactivan el fármaco a través de acetilación 3-O, codificada por genes plasmídicos o cromosómicos.

Dosis y vías de administración

Recién nacidos < 7 días 25mg/kg/día en una dosis; 7 días a 4 semanas, 50mg/kg/día en dos dosis; mayores de 4 semanas, 50mg/kg/día, en cuatro dosis. Adultos: 750mg cada 6 horas. Dosis máxima oral, 3g/día e intramuscular 4 a 6g/día.

Efectos secundarios

Los efectos tóxicos más importantes se observan en la médula ósea. Se dividen en dos tipos. El primero es una supresión reversible debido a la acción del antibiótico sobre la síntesis proteica mitocondrial y se manifiesta en forma de anemia, leucopenia, plaquetopenia o la combinación de éstas. El segundo es una respuesta idiosincrásica muy poco frecuente, pero por lo general fatal, que se manifiesta en forma de anemia aplásica. Ocurre en uno de 24,500 a 40,800 pacientes tratados. Suele manifestarse semanas o meses después de haber tomado cloranfenicol.

En el neonato se produce muy ocasionalmente el síndrome del niño gris, que se caracteriza por distensión abdominal, vómito, flacidez, cianosis, deterioro hemodinámico y muerte. Esto sucede por su incapacidad para conjugar el cloranfenicol y excretarlo por la orina. Se ha reportado neuritis óptica, por lo general reversible; otros efectos adversos incluyen neuritis periférica, confusión mental, cefalea, oftalmoplejia. En pacientes tratados por sífilis, brucella y tifoidea, se ha descrito un deterioro súbito al iniciar el tratamiento, por destrucción del germen y liberación de mediadores inflamatorios (reacción de Herxheimer). La administración prolongada del cloranfenicol puede producir sangrado por la disminución en la síntesis de vitamina K.

Interacciones medicamentosas

El cloranfenicol prolonga la vida media de la tolbutamida, clorpropamida, la fenitoína, la ciclofosfamida y la warfarina, por inhibir las enzimas microsómicas hepáticas.

La fenitoína, rifampicina y fenobarital disminuyen las concentraciones séricas del cloranfenicol.

Antagoniza la actividad de las penicilinas, cefalosporinas y al actuar cerca del lugar de acción de los antibióticos macrólidos y de la clindamicina, también los inhibe de forma competitiva.