Carbapenems

Imipenem cilastatina, meropenem, doripenem y ertapenem

Definición

Los carbapenémicos son antibióticos bactericidas de amplio espectro, estructura betalactámica. El primero de ellos fue la tienamicina, identificado de un producto natural del Streptomyces cattleya, un hongo de tierra. Por su inestabilidad fue modificado por medios sintéticos hasta dar N-formimidoiltienamicina, cuyo nombre genérico es imipenem. Más tarde se sintetizaron más carbapenémicos como el meropenem, doripenem y ertapenem este último, por sus características farmacocinéticas y espectro antibacteriano, está diseñado para algunas infecciones de la comunidad sin germen aislado.

Grupo al que pertenece

El imipenem, meropenem, doripenem y ertapenem pertenecen al subgrupo de los carbapenémicos del grupo de las penicilinas, pero se diferencian de éstos por poseer un átomo de carbono en vez de un átomo de azufre en la posición uno, y un enlace no saturado entre los átomos 2 y 3 de carbono en el anillo pentámero o de cinco componentes.

Farmacocinética

La farmacocinética de los carbapenémicos, en particular la del imipenem, se complica porque es metabolizado por vía renal por excreción por parte de una dehidropetidasa I (DHP-I) en el borde “en cepillo” de las células de los túbulos renales, la cual hidroliza y rompe el anillo betalactámico como si fuese una betalactamasa, por lo que se le asoció a este fármaco, un inhibidor DHP-I llamado cilastatina a partes iguales, imipenem/cilastatina. La cilastatina bloquea DHP-I y mejora la recuperación del imipenem en orina de 60 a 75%, sin variaciones dentro del propio enfermo. El meropenem, doripenem y el ertapenem son más estables a DHP-I que el imipenem y pueden administrarse sin cilastatina.

Todos los carbapenémicos son fármacos hidrosolubles, insolubles en lípidos. La solubilidad en agua difiere: el imipenem es apenas soluble y necesita 200ml para disolver 1g, en tanto que 1g de meropenem, se disuelve en 5ml de solvente. El imipenem cilastatina se aplica IV por goteo en volúmenes de 100 a 200ml o por vía intramuscular en ampolletas de 2ml con lidocaína al 1%, en tanto que el meropenem y ertapenem pueden inyectarse IM o IV rápida o goteo breve (15 a 30 minutos). Penetran fácilmente los compartimientos corporales periféricos y alcanzan altos niveles en líquido cefalorraquídeo, suero. Doripenem se administra IV.

Todos los carbapenémicos tienen unión a proteínas < 25%, y se eliminan por vía renal y en insuficiencia renal será obligada la modificación de la dosis. Puede eliminarse por diálisis.

Espectro primario

El espectro primario de los carbapenémicos son Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis y Haemophilus influenzae productores o no de betalactamasas; Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Streptococcus viridans, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis, Clostridium spp. (Excepto Clostridium difficile), Eubacterium, Peptoestreptococcus Porphyromonas asaccharolytica, Enterobacter spp., Salmonella spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Yersinia enterocolitica, Serratia marcescens, además de prácticamente a todos los anaerobios.

Indicaciones

Primera elección. Los carbapenémicos son antimicrobianos extraordinarios que tienen su aplicación máxima en el tratamiento inicial y empírico de pacientes gravemente enfermos en donde se debe esperar la comprobación microbiológica para hacer una selección antimicrobiana. Infecciones nosocomiales ocasionadas por gérmenes multirresistentes, infecciones polimicrobianas, falla con otros antibióticos en las terapias intensivas, bacteriemia, neumonía y meningitis, infecciones mixtas con aerobios/anaerobios. En infecciones por Pseudomonas spp., solos o con aminoglucósidos. En especial el ertapenem está indicado en pacientes adultos con infecciones de moderadas a severas como tratamiento empírico ante la ausencia o dificultad para aislar al microorganismo, en aquellos con infecciones intraabdominales, neumonía adquirida de la comunidad, infecciones de piel y tejidos blandos complicadas, en especial las del paciente diabético; infecciones urinarias complicadas, septicemia.

Es muy útil en ginecología en enfermos que cursen con infección pélvica aguda, endometritis posparto, aborto séptico e infecciones posquirúrgicas.

Mecanismo de acción

Los carbapenémicos actúan cuando la bacteria se encuentra en pleno proceso de fisión binaria y gracias a su pequeña molécula pasan a través de las porinas y tienen una afinidad muy marcada por las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) específicamente y con mayor intensidad a las de bacterias gramnegativas, comprometidas con la formación de la pared celular bacteriana e interfieren en la tercera fase de la síntesis de dicha pared provocando un orificio y por diferencias osmóticas la bacteria se lisará.

Mecanismo de resistencia

Los carbapenémicos son muy resistentes a la hidrólisis de las betalactamasas y la excepción serían las que contienen zinc (carbapenemasas) y que son producidas principalmente por la Xanthomonas maltophilia, Aeromonas hydrophila y en raras ocasiones otras especies bacterianas spp. Más raramente se ha observado impermeabilidad de la membrana externa para que no lleguen los carbapenémicos a su sitio de acción (PBPs) como en algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa.

Dosis y vías de administración

Los carbapenémicos que se administran por vía parenteral son:

Imipenem/cilastatina. tiene dos presentaciones para administrar a goteo lento intravenoso y para administración exclusivamente intramuscular con lidocaína. Frasco ámpula de 500mg IV lento cada 8 o 12 horas. La dosis en adultos puede fluctuar entre uno y cuatro g al día, dividido en tres o cuatro dosis al día. Niños: Menores de 40kg y lactantes: 15mg/kg/día dividido en cuatro dosis y la dosis diaria no debe ser mayor a 2g. No hay estudios suficientes para recomendar su uso en menores de tres meses.

Meropenem. Presentaciones de 500 y 1000mg con diluyente de solución salina al 0.9%. La dosis es de 500 a 1.0g IV lento, cada 8 horas. Niños: de tres meses a 12 años se recomienda 10 a 40 mg/kg/dosis por vía intravenosa cada ocho horas según el tipo y la gravedad de la infección.

Doripenem. Presentación de 500mg en frasco ámpula, en perfusión de una hora. En infecciones graves, una perfusión de 4 horas puede ser más adecuada. Duración habitual del tratamiento, de 5 a 14 días.

Ertapenem. Tiene presentaciones con frasco ámpula de 1g para administración IV y frasco ámpula de 1g con lidocaína para administración intramuscular, cada 24 horas, que es la dosis a administrar a partir de los 13 años de edad y adultos. En niños: de 3 meses a 12 años es de 15 mg/kg/dosis, dos veces al día (sin exceder de 1 g/día).

Efectos secundarios

Los carbapenémicos pueden presentar reacciones de hipersensibilidad, exantema, eosinofilia y fiebre. Alteraciones hepáticas como elevación transitoria de transaminasas, y rara vez aumento de la fosfatasa alcalina y bilirrubina sérica.

Dolor y flebitis en el sitio de la aplicación. El imipenem no se debe utilizar en meningitis, ya que tiene un potencial epileptógeno; sin embargo, el meropenem si se puede utilizar. El ertapenem no tiene evidencia de uso en infecciones del sistema nervioso central.

Interacciones medicamentosas

Se han reportado crisis convulsivas si se administra imipenem/cilastatina intravenosa y ganciclovir. Esto no se ha observado con el meropenem y ertapenem.

Probenecid compite con carbapenémicos por la secreción tubular activa y por lo tanto inhibe la secreción renal, por lo que aumentan la vida media y eliminación de estos antimicrobianos.