Cefalosporinas - Primera Generación

Definición

Todas las cefalosporinas son antibióticos betalactámicos, basadas sobre el compuesto “C” cefalosporínico descubierto como un componente menor de un complejo antibiótico producido por Cephalosporium acremonium, un hongo cultivado de un drenaje de alcantarillado. El interés inicial en el compuesto “C” cefalosporínico fue debido a su estabilidad hacia las betalactamasas del Staphylococcus spp. Las cefalosporinas de primera generación son antibióticos de espectro selectivo para cocos grampositivos y tienen actividad bactericida con excelente penetración, absorción y concentración en tejidos y sangre.

Antecedentes

El grupo de antibióticos betalactámicos que más se ha diversificado y utilizado en la terapéutica antiinfecciosa es el de las cefalosporinas, las cuales, por razones comerciales, se les ha clasificado de la primera a la cuarta generación. Las de primera generación son para grampositivos; las de segunda son más equilibradas y tienen acción sobre grampositivos y negativos. Las de tercera y cuarta están más orientadas hacia gramnegativos. Al igual que la mayoría de los antibióticos betalactámicos tienen actividad bactericida con excelente penetración, absorción y concentración en tejidos y sangre.

A la fecha se han desarrollado más 100 cefalosporinas semisintéticas, pero no todas han logrado sobrevivir. En esta revisión vamos a referirnos solo a las cefalosporinas que actualmente se usan en México.

Grupo al que pertenece

Son antibióticos betalactámicos cuyo núcleo activo es el compuesto 7-aminocefalosporánico, a partir del cual, agregando cadenas laterales, se logran producir compuestos semisintéticos con mayor actividad antimicrobiana que el original. En México se comercializan actualmente: cefadroxilo, cefalexina, cefradina, cefalotina.

Fórmula

El compuesto “C” de las cefalosporinas es un componente betalactámico en el cual el anillo betalactámico está unido a un anillo “6”, denominado dihidrotiazina, en contraste con las penicilinas, en las cuales la unidad comparable es un anillo “5” de tiazolidina.

Farmacocinética

Los agentes orales son por lo general bien absorbidos después de los alimentos, con una biodisponibilidad mayor de 85%. La unión a proteínas no es alta por lo que en general, tanto las de vía oral como parenteral se distribuyen adecuadamente. Se excretan en altas concentraciones por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular. La eliminación hepática (biliar) es relativamente baja.

 

Tienen buena distribución, ya que atraviesan placenta, pero no pasan a LCR (líquido cefalorraquídeo), humor vítreo ni acuoso. Su vida media varía de 30 a 120 minutos.

Espectro primario

Está enfocado hacia bacterias grampositivas como: Streptococcus pyogenes, otros Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae sensible a penicilina y Staphylococcus no productores de betalactamasas.

Espectro secundario

Abarca algunas bacterias gramnegativas: Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Neisseria gonorrhoeae y Actinomyces israelii, Escherichia coli. Pueden tener actividad mediana para: Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi, y Shigella.

Indicaciones

Primera elección. Su administración por vía oral está indicada en infecciones de vías respiratorias altas tales como: faringoamigdalitis estreptocócica e infecciones de piel y tejidos blandos. No son mejores que la amino-hidroxipenicilina como la amoxicilina.

 

Segunda elección. Neumonía no complicada adquirida en la comunidad e infecciones urinarias debido a las altas concentraciones que alcanza a nivel renal.

Mecanismo de acción

Es necesario que la bacteria se encuentre en pleno proceso de fisión binaria, ya que la cefalosporina actúa cuando el antibiótico se une a las proteínas fijadoras (PBPs), logrando así interferir con la tercera fase de síntesis de la pared bacteriana (síntesis del componente peptidoglicano que está comprometido con la formación de dicha pared celular). Una vez que la cefalosporina ha actuado, se pierde la pared y el agua del espacio extracelular penetra en el espacio intracelular por diferencia osmótica, provocando la salida de elementos intracelulares al estallar la bacteria por la presión osmótica del exterior.

Mecanismo de resistencia

Sus mecanismos de resistencia pueden ser mediados de tres maneras:

1. Alteración en las PBPs, que son esenciales para la formación de la pared celular.

2. Producción de betalactamasas, que la inactiva.

3. Disminución en la habilidad del antibiótico para alcanzar el sitio blanco de las PBPs.

A menudo, múltiples mecanismos pueden actuar para permitir la resistencia bacteriana.

Dosis y vías de administración

Por vía oral:

 

1. Cefadroxilo. Presentaciones: suspensión de 125, 250 y 500mg/5mL, cápsulas de 250 y 500mg y tabletas de 1g. En niños, la dosis ponderal es de 30mg/kg/día cada 12 horas. Adultos, una toma cada 8 o 12 horas.

2. Cefalexina. Presentaciones: suspensión de 125, 250mg/5mL, cápsulas de 250 y 500mg y tabletas de 500mg y 1g. En niños se recomienda una dosis de 25 a 50mg/kg/día, cada 8 o 12 horas Adultos, una toma cada 8 o 12 horas.

3. Cefradina. Esta cefalosporina ya no se comercializa en México.

 

Por vía parenteral:

 

1. Cefalotina. Presentaciones: ampolletas de 1g. En niños, se recomienda una dosis de 80 a 160mg/kg/día, en 4 a 6 dosis I.V. o I.M. 500mg a 1g cada 4 o 6 horas

2. Cefazolina. Esta cefalosporina ya no se comercializa en México.

Efectos secundarios

Pueden presentar reacciones de hipersensibilidad, que varía de 0.5-10%, tales como exantema, eosinofilia y fiebre; toxicidad renal, misma que se ve potencializada por empleo de aminoglucósidos en forma concomitante; reacciones gastrointestinales como náuseas, vómito y muy ocasionalmente diarrea. Alteraciones hematológicas: prueba de Coombs positiva (3%), leucopenia y trombocitopenia reversibles. Puede haber dolor y flebitis en el sitio de inyección. Puede haber reactividad cruzada entre las mismas cefalosporinas y en pacientes alérgicos a penicilinas.

Segunda Generación

Definición

Las también denominadas cefemas, son antibióticos betalactámicos con un espectro mayor que sus congéneres de primera generación y abarcan grampositivos y gramnegativos. En nuestro país sólo se comercializan: acetil cefuroxima, cefaclor y cefprozil, por vía oral y cefuroxima sódica para administración parenteral. Como todos los betalactámicos, tienen actividad bactericida con excelente penetración, absorción y buena concentración en tejidos y sangre.

Grupo al que pertenece

Pertenecen al grupo de las cefemas conocidas como cefalosporinas, ya que tienen un núcleo activo 7-aminocefalosporánico, al cual se le adicionaron cadenas laterales para obtener compuestos semisintéticos con mayor actividad y espectro antimicrobiano que las de primera generación.

Fórmula

Como todas las cefalosporinas, cuentan con un anillo betalactámico y otro de dihidrotiazina.

Farmacocinética

Las formas orales se absorben muy bien después de los alimentos, con buena distribución y excelente biodisponibilidad sérica y tisular, con baja unión a las proteínas plasmáticas, tanto en sus presentaciones orales como parenterales. Se eliminan concentraciones altas por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular. La eliminación hepática (biliar) es relativamente baja.

A menos que se encuentren inflamadas las meninges, no pasan a LCR (líquido cefalorraquídeo) adecuadamente y poco a humor vítreo y acuoso.

Su vida media varía de 60 a 120 minutos. Para que tengan actividad antibacteriana, han de cumplir cuando menos los tres requerimientos siguientes:

a) Anillo betalactámico íntegro.

b) Integridad tridimensional de la estructura de dicho ácido.

c) Que las sustituciones se hagan sólo en determinados sitios de la molécula básica.

Espectro primario

Las bacterias grampositivas y gramnegativas son sensibles a las cefalosporinas de segunda generación, tales como: Streptococcus pyogenes y otros Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae sensible a penicilina, Haemophilus influenzae inclusive en algunas productoras de betalactamasas, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis. Tienen buena actividad contra anaerobios como Bacteroides fragilis, por lo que deben considerarse en infecciones intraabdominales y ginecológicas.

Espectro secundario

Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae, Neisseria gonorrhoeae y Actinomyces israelii, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi y Shigella spp.

Indicaciones

Primera elección. Padecimientos comunes como: faringitis, faringoamigdalitis, otitis media y sinusitis, que si bien han resultado útiles, no son de primera opción, ya que no son mejores que amoxicilina. Se corre el riesgo de que en un futuro no lejano, la resistencia bacteriana las deje obsoletas si se continúa abusando de ellas.

 

Se han utilizado con éxito en neumonía adquirida en la comunidad, infecciones de piel y tejidos blandos, osteomielitis, artritis séptica, endocarditis e infección de vías urinarias. Han demostrado su utilidad en septicemias y meningitis si se las asocia con aminoglucósidos.

Mecanismo de acción

Cuando la bacteria se encuentra en plena fisión binaria, las cefalosporinas llegan a su sitio de acción atravesando las porinas y el antibiótico se une con las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) e interfieren en la tercera fase de la síntesis de pared bacteriana. Como evento final, ocasionará un orificio en la pared celular y provocará el estallamiento de la bacteria por la presión osmótica del exterior.

Mecanismo de resistencia

Éstos dependerán de la impermeabilidad de la bacteria a la cefalosporina para alcanzar su sitio meta: las PBPs. Otro, sería la alteración en las PBPs, que son esenciales para la formación de la pared celular.

El mecanismo más común es la producción de betalactamasas que hidrolizan el anillo betalactámico, convirtiéndolo en un derivado penicilánico sin actividad antibacteriana.

Dosis y vía de administración

Por vía oral:

 

1. Cefaclor. Presentaciones: suspensión de 125, 250 y 375mg /5mL, cápsulas de 250 y 500mg y tabletas de liberación prolongada de 375 o 750mg. En niños se recomienda una dosis de 20 a 40mg/kg/día, dividida en dos o tres dosis, dependiendo de la severidad de la infección. Adultos, cápsulas de 250 a 500mg cada 8 horas o tabletas de 375 o 750mg cada 12 horas, por 7 a 10 días.

2. Acetilcefuroxima. Suspensión de 125 y 250mg /5mL, tabletas de 250 y 500mg. Adultos, una tableta cada 12 horas. Niños: 20 mg/kg/día, cada 12 horas.

 

Por vía parenteral

 

Solo se cuenta con cefuroxima sódica en ampolletas de 750 IV o IM; la dosis ponderal en niños puede variar de 30 a 100mg/kg/día, dividida en dos o tres dosis.

3. Cefprozil. Suspensión de 125 y 250/5ml y tabletas de 500mg. Adultos, una tableta cada 12 horas. Niños: 15 a 20mg/kg/día, cada 12 horas, por 7 a 10 días.

Efectos secundarios

Hipersensibilidad, exantema, eosinofilia y fiebre; reacciones gastrointestinales como náuseas, vómito y ocasionalmente diarrea. Alteraciones hematológicas como: leucopenia y trombocitopenia reversibles; alteraciones hepáticas como elevación transitoria de transaminasas y en el caso de la cefuroxima sódica, puede haber dolor y flebitis en el sitio de inyección. Puede haber reactividad cruzada entre las mismas cefalosporinas y en pacientes alérgicos a penicilinas, la hay entre las cefalosporinas y penicilinas.

Interacciones medicamentosas

La administración de cefalosporinas de segunda generación junto con anticoagulantes orales, aumenta el efecto de estos últimos. Con diuréticos y aminoglucósidos, debe vigilarse la función renal. No se deben utilizar en combinación con antibióticos bacteriostáticos por el riesgo de antagonismo.

Tercera y Cuarta Generación

Definición

Surgen como una respuesta a la creciente resistencia bacteriana en los hospitales. La mayoría se administra por vía parenteral, las de tipo oral aparecen para aquellos pacientes egresados del hospital, para completar el tratamiento en su domicilio. Son antibióticos betalactámicos bactericidas con amplio espectro hacia gramnegativos.

Grupo al que pertenece

Como ya se ha dicho, pertenecen al grupo de las cefemas, pues cuentan con un núcleo activo 7-minocefalosporánico, al cual se le adicionaron cadenas laterales para obtener compuestos semisintéticos. Las cefalosporinas de tercera generación parenterales más utilizadas en nuestro país son: ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima; las orales: cefixima, cefpodoxima proxetil y ceftibuten.

Las de cuarta generación parenterales: cefepime.

Fórmula

En estas cefalosporinas se logró hacer una sustitución de aminotiazolil en la posición R1, la cual incrementa la afinidad por las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) e intensifica la actividad contra gramnegativos; además, aumenta la resistencia a las betalactamasas bacterianas. La sustitución en R2 prolonga la vida media y aminora la toxicidad. Las cefalosporinas de cuarta generación difieren de las de tercera por poseer una sustitución N-metilpirrolidina cuaternizada con carga positiva, en la posición 3 del núcleo cefem, de tal manera que la transformen un switterion; dicha propiedad mejora la capacidad para penetrar rápidamente las porinas de la membrana externa de las bacterias gramnegativas.

Farmacocinética

Las cefalosporinas de tercera generación son inactivadas en el estómago y su absorción en duodeno es parcial y limitada, por lo que la mayoría son para administración parenteral.

 

Las de tipo oral se absorben muy bien después de los alimentos, con buena distribución y excelente biodisponibilidad sérica y tisular. Tienen una baja unión a las proteínas plasmáticas, tanto en sus presentaciones orales como parenterales, excepto la ceftriaxona, que su unión es de 96%. La aplicación de un solo gramo de casi todas las cefalosporinas orales en el transcurso de 30 minutos, genera niveles séricos de 42 a 150 µ/ml y la vida media de casi todas ellas es de 60 a 120 minutos, con excepción de la ceftriaxona, que es de cinco a 10 horas.

 

Se eliminan concentraciones altas por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular. La eliminación hepática (biliar) es relativamente baja excepto la ceftriaxona, que se excreta por vía biliar en 40%.

Pasan la barrera hematoencefálica con mayor facilidad que sus predecesoras de primera y segunda generación.

Espectro primario

Ceftazidima. Pseudomonas aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae.

 

Cefotaxima. Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina. Neisseria spp.

 

Ceftriaxona. Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina. Neisseria spp.

 

En resumen, las bacterias gramnegativas susceptibles a las cefalosporinas de tercera generación son: Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Corynebacterium diphtheriae, Actinomyces israelii, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella typhi y Shigella.

 

El objetivo de las cefalosporinas de cuarta generación: Cefepime. Recuperar el espectro hacia bacterias grampositivas, cubriendo además las enterobacterias y Pseudomonas; están indicadas en pacientes hospitalizados en unidades de terapia intensiva.

Indicaciones

Primera elección. Infección de vías urinarias, bacteriemia, neumonía y meningitis por gramnegativos. Infecciones mixtas con aerobios/anaerobios, infecciones en pacientes neutropénicos febriles, enfermedad de Lyme y enfermedades de origen venéreo; endocarditis, osteomielitis y artritis séptica. No se deben utilizar como antibióticos de primera línea en infecciones simples de la comunidad aunque estén disponibles las presentaciones orales.

Mecanismo de acción

Para que actúen estos fármacos es fundamental que la bacteria se encuentre en pleno proceso de reproducción. Estos antibióticos tienen afinidad por las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) de las bacterias gramnegativas. Interfieren la tercera fase de la síntesis de pared bacteriana, lo cual hace un orificio en la pared celular y provoca lisis bacteriana.

Mecanismo de resistencia

Hay cepas de Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter cloacae que han “aprendido” a producir betalactamasas capaces de inactivar a este grupo de antimicrobianos. Otros mecanismos de resistencia: eflujo del antibiótico al exterior y la impermeabilidad de la bacteria para que no actúen estas cefalosporinas.

Dosis y vía de administración 3a. G.

Orales

 

1. Cefpodoxima proxetil. Comprimidos con 100mg. En adultos, 200 a 400mg cada 12 horas. En niños, 100-200mg cada 12 horas.

 

2. Cefixima. Sobres en granulado con 100mg. Suspensión, 100mg por cada 5ml. Cápsulas con 200 y 400mg cada una. Adultos: 400mg, cada 12 ó 24 horas. Niños: 8 a 10mg/kg/día, cada 12 o 24 horas.

 

3. Ceftibuten. Cápsulas con 400mg. Suspensión con 180mg en 5ml. En adultos, 400mg y en niños menores 9mg/kg/día en dosis cada 12 horas.

 

4. Cefditoren. Cápsulas con 200 y 400mg solo indicada en adultos con infecciones por estafilococos con resistencia múltiple. Dosis 200 a 400mg cada 12 horas.

 

Inyectables

 

1. Ceftriaxona. Se administra por vía IV o IM, frasco ámpula con 500mg y 1g en recién nacidos: 20-50 mg/kg/día. Lactantes: 50-80mg/kg/día. Niños mayores de 12 años y adultos: 1-2g cada 12 horas.

 

2. Cefotaxima. Se administra por vía IV o IM Dosis en niños: 50-100mg/kg/día, cada 6 horas por vía endovenosa lenta (10-15 minutos). Adultos: 1g endovenoso cada 6 horas, aplicado directo y lento (10-15 minutos). El tratamiento debe sostenerse 7 a 10 días. En caso de septicemia con meningitis, debe prolongarse hasta completar un mínimo de dos semanas.

 

3. Ceftazidima. Frasco ámpula IV con 1g. Dosis: recién nacido: 25-60mg/kg/día, cada 12 horas. Niños lactantes: 100mg/kg/día, cada12 horas. Escolares y adultos: 1 a 2g cada 8 horas.

Dosis y vía de administración 4a. G.

1. Cefepime. Presentaciones de 500mg y 1g en frasco ámpula. Pacientes pediátricos menores de 40kg: 50mg/kg/día, cada 8 o 12 horas. Adultos dependiendo de la infección 500mg. 1 o 2g, cada 12 horas.

 

2. Cefpirome. Esta cefalosporina no se comercializa en México.

Efectos secundarios

Reacciones de hipersensibilidad, exantema, eosinofilia y fiebre. Algunas se pueden utilizar en alérgicos a la penicilina. Alteraciones hematológicas como: leucopenia y trombocitopenia reversibles; alteraciones hepáticas como elevación de transitoria de transaminasas y dolor y flebitis en el sitio de inyección.

 

Entre las presentaciones orales, reacciones gastrointestinales como náuseas, vómito y ocasionalmente diarrea.

Interacciones medicamentosas

La administración con anticoagulantes orales produce aumento del tiempo de protrombina.

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