Oxazolidinonas

Linezolid

Definición

Las primeras oxazolidinonas fueron desarrolladas a finales de los 1970 para el control de bacterias y enfermedades de plantas. A mediados de los 1980, dos derivados homogéneos:  DUP105 y DUP721, mostraron actividad biológica antimicrobiana, tanto oral como parenteral, en contra de gérmenes grampositivos. En 1990, se realizaron en ambas moléculas modificaciones químicas que condujeron a la creación de linezolid y eperezolid (U-10076 y U-100592) para ser utilizados en humanos.

Grupo al que pertenece

Las oxazolidinonas  son compuestos totalmente sintéticos, sólo el linezolid ha sido aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) para uso en humanos en  nuestro país. El linezolid es bacteriostático en contra de muchos microorganismos  susceptibles; sin embargo, bajo algunas circunstancias puede exhibir actividad bactericida sobre cepas de Streptococcus pneumoniae, Bacteroides fragilis y C. perfringens. En este producto sintético se permite establecer una relación directa entre actividad estructural y toxicidad, donde un átomo de flúor, está estratégicamente situado para mejorar su actividad biológica y se une por un lado a un grupo morfolino que mejora su solubilidad y por otro lado, se liga a un grupo esencial C-5 acilaminometil y a una configuración puente 5(S).

Fórmula

La estructura de la molécula del linezolid se presenta en la figura, donde los diversos constituyentes le confieren las características de los compuestos fluorados.

Farmacocinética

Linezolid en presentación oral y/o parenteral, es muy bien tolerado; en la presentación oral tiene una absorción rápida y prácticamente total aun en presencia de alimentos. El pico máximo en estado estacionario es de 12 a 18µg/mL después de una dosis de 375 a 625mg administrados dos veces al día. La concentración plasmática máxima se alcanza entre 1 a 2 horas. Se distribuye con facilidad en todos los órganos y tejidos, su unión a proteínas va de 6 a 31%. La vida media es de 5 a 7 horas lo que permite ser administrado cada 12 horas. El volumen de distribución fue estimado en 45L.

 

El metabolismo se produce por oxidación del ácido morfolino, donde no interviene el sistema del citocromo p450. Su aclaración es de 120ml/min, donde  70ml/min  es renal y 50 ml es por otras vías. Los principales metabolitos del linezolid pueden acumularse en pacientes con insuficiencia renal siendo un riesgo potencial para ese tipo de enfermos. En la actualidad hay pocos datos en pacientes pediátricos y casi nulos en neonatos. La información disponible considera una dosis en niños de 10mg/kg/ por vía endovenosa. La concentración es similar a la mencionada, pero tiene una vida media más corta y una aclaración más rápida.

 

Lo interesante de este compuesto es que, independientemente de la vía de administración que se utilice, la concentración, vida media y biodisponibilidad es homogénea; de tal manera que bajo circunstancias especiales de cada paciente, se puede iniciar en forma de infusión endovenosa y posteriormente, cuando ya se encuentre estabilizado, terminar el esquema por vía oral.

Espectro primario

Se debe considerar al linezolid como un fármaco para situaciones específicas donde se vean involucradas bacterias con característica específicas, como Streptococcus pneumoniae multirresistente, Staphylococcus aureus y coagulasa negativa meticilina resistentes, Enterococcus faecalis y faecium vancomicina resistentes. No se debe indicar simplemente por su espectro contra grampositivos. Es necesario demostrar o tener un alto grado de sospecha de que se trata de ese tipo de bacterias con perfiles de resistencia a fármacos tradicionales. Por ahora representa una opción excelente para resolver problemas graves de pacientes hospitalizados. La limitante es su precio.

Espectro secundario

El linezolid puede tener acción en contra de otros grampositivos y algunos anaerobios como  Peptostreptococcus  spp., Clostridium spp., y Prevotella spp. Sin embargo, no es una indicación formal bajo circunstancias habituales. Existen otros fármacos de menor espectro y con mejor actividad.

Indicaciones

Primera elección. El linezolid se debe indicar en infecciones realmente severas y donde se ha demostrado la presencia de bacterias multirresistentes. Su indicación es de preferencia hospitalaria, sin embargo la vía oral es semejante en farmacocinética y biodisponibilidad a la vía parenteral, por lo cual es posible hacer un cambio de una a otra vía cuando las  condiciones del paciente lo permitan.

 

La vía parenteral / oral está indicada en procesos por  estafilococo y enterococos graves, neumonías isquémico-necróticas, septicemia, ventriculitis, peritonitis, artritis, osteomielitis, infecciones de catéteres, sondas, diálisis  de larga duración, infecciones graves de piel y mucosas.

 

Segunda elección. Bajo algunas circunstancias, cuando se tiene sospecha de infección estafilocócica, se puede realizar combinación con un aminoglucósido para ampliar el espectro.

Mecanismo de acción

El linezolid ejerce su acción por medio de la inhibición de la síntesis de proteínas en la fase más temprana, donde se une al sitio 50S del ARN ribosomal bacteriano evitando la unión a la subunidad 30S, por lo que no se forma el complejo 70S funcional, el cual es un componente esencial en el proceso de síntesis protéica. No se ha demostrado resistencia cruzada con otros fármacos que tienen acción en los ribosomas, como el de los macrólidos.

Mecanismo de resistencia

La resistencia al linezolid se desarrolla lentamente a través de mutaciones en múltiples etapas con una frecuencia menor a 1 x 10-9  a 1 x 10-11, por otro lado, no se ha descrito la transferencia de resistencia cruzada  a linezolid, siendo extremadamente difícil porque existe una resistencia a las mutaciones por pases in vitro de Staphylococcus spp. Se ha asociado una posible mutación en la fracción 23S del ARN ribosomal perteneciente a la subunidad 50S, sin embargo, administraciones prolongadas a bajas  dosis  pueden generar cepas resistentes, por lo que se sugiere utilizar al linezolid en infecciones realmente graves y sobre todo, que se tenga la seguridad de que se trata de cepas nosocomiales con alta incidencia de resistencia a la meticilina. En este último año se han empezado a presentar estudios donde se demuestra la presencia creciente y progresiva de cepas (clonas), tanto de Staphylococcus como de Enterococcus resistentes al linezolid. Ésta es una imagen habitual en la mayoría de los fármacos, en cuanto se empieza a utilizar con más frecuencia se inicia el desarrollo de resistencias. En la medida en que se tenga una prescripción más razonada, este fármaco será una buena opción en la solución de infecciones contra patógenos con resistencia múltiple.

Dosis y vías de administración

La dosis recomendada en adultos es de 600mg dos veces al día, bien sea por vía parenteral en infusión o por vía oral. En niños la administración es de 10 mg/kg cada 12 horas.

En estudios de fase II, el linezolid mostró ser seguro y bien tolerado, incluso a dosis de 1250mg/día en adultos.

Efectos secundarios

Los fenómenos colaterales que más preocupan en los adultos son los hematológicos: trombocitopenia y neutropenia, sobre todo en pacientes anémicos, así como en aquellos que inicialmente recibieron tratamiento con vancomicina. Por ahora se ha visto que estos efectos son reversibles.

En niños los trastornos hematológicos son similares, con disminución de plaquetas y neutropenia, puede agregarse convulsiones, vómito, erupciones mucocutáneas, bronquiolitis, neumotórax y manifestaciones de tipo catarral.

Interacciones medicamentosas

Es un inhibidor selectivo y reversible de la monoaminoxidasa, por lo que tiene interacción con agentes serotoninérgicos y adrenérgicos. Provoca reacción hipertensiva con la presencia de tiramina, que puede ser un constituyente en comidas y/o bebidas.

© 2011 - 2018 Escuela Mexicana de Prescripción Médica S. de R. L. de C. V.

Todos los derechos reservados