Quinolonas

Ácido nalidíxico, ácido pipemídico, norfloxacino (fluoro)

Definición

El ácido nalidíxico fue descubierto por Lescher y colaboradores en 1962, y fue la primera quinolona utilizada durante varias décadas para el tratamiento de las infecciones de vías urinarias. Sin embargo, la importancia de este grupo antibiótico radica en las modificaciones que se introdujeron en la molécula 4- quinolona, que dio origen a un gran número de antimicrobianos los cuales ofrecen una elevada potencia, amplio espectro, buena biodisponibilidad, altas concentraciones plasmáticas; gran volumen de distribución en órganos, tejidos y líquidos corporales, con relativamente baja incidencia de efectos adversos en adultos.

Clasificación

La primera generación está formada por el ácido nalidíxico y ácido pipemídico.

 

Después apareció norfloxacino, incorporó un átomo flúor en la posición 6 y se llamó fluoroquinolona. Las concentraciones en suero y tejidos son bajas, por lo que no se usan en infecciones sistémicas.

 

Ciprofloxacino, ofloxacino y levofloxacino, mantienen las características de la norfloxacina, pero tienen una mejor actividad frente a grampositivos y bacterias atípicas. Por sus características farmacocinéticas, ya que alcanzan altas concentraciones plasmáticas y tisulares, son utilizadas incluso para el tratamiento de infecciones sistémicas.

 

Moxifloxacino aporta una mejor actividad frente a bacterias grampositivas y anaerobios.

Fórmula

Las quinolonas de uso clínico tienen una estructura química básica formada por dos anillos, con un nitrógeno en la posición 1, un grupo carboxilo en la posición 4 y un grupo carboxilo en la posición 3. Al adicionar un átomo de flúor en la posición 6, se incrementa la potencia y el espectro. La adición en la posición 7 de un grupo piperacínico (norfloxacino, ciprofloxacino) o un grupo metilpiperacínico (ofloxacino, levofloxacino gatifloxacino) aumenta su potencia contra gramnegativos. Sustituyentes, metilo en el grupo piperacínico mejoran la absorción. Aquellos compuestos que llevan en la posición 7 un doble anillo derivado del anillo pirrolidónico aumentan su actividad contra bacterias grampositivas (moxifloxacino). Un grupo metoxi en la posición 8 mejora la actividad contra anaerobios (moxifloxacino y gatifloxacino).

Farmacocinética

Se absorben bien por vía oral; en la mayoría de las quinolonas la biodisponibilidad es mayor al 50%. Las concentraciones máximas plasmáticas van de 2 a 7 mg/L en las quinolonas de tercera y cuarta generación; la unión a proteínas es baja, principalmente se fija a la albúmina y su vida media es variable.

 

Las fluoroquinolona se distribuyen ampliamente por el organismo, el volumen de distribución y concentraciones intracelulares son altas, lo que le da buena actividad en las infecciones por bacterias intracelulares facultativas u obligadas. Su concentración en tejido prostático, bilis, pulmón, neutrónicos y macrófagos, es superior a la sérica. En líquido cefalorraquídeo, es menor a 50% de las concentraciones plasmáticas.

 

Las quinolonas se eliminan tanto por vía renal como hepática; en los casos donde la depuración de creatinina es menor de 50 ml/min, se recomienda reducir la dosis de ofloxacino y levofloxacino, así como cuando es menor de 30 ml/min de norfloxacino y ciprofloxacino. Las quinolonas de tercera y cuarta generación que se administran tanto por vía oral como por vía intravenosa, alcanzan concentraciones plasmáticas similares, lo que permite el tratamiento secuencial.

Espectro

Las fluorquinolonas tienen mayor actividad contra bacterias gramnegativas que las primeras quinolonas como el ácido nalidíxico, además tienen actividad contra Pseudomonas aeruginosa y contra bacterias grampositivas. Sin duda, ciprofloxacino es el más potente contra las bacterias gramnegativas.

 

El levofloxacino, pero sobre todo el moxifloxacino, tienen mayor actividad contra grampositivos; el moxifloxacino es, además, activo contra anaerobios.

Indicaciones

Infecciones de pacientes adultos, tanto en la comunidad como intrahospitalarias. El ciprofloxacino es un antibiótico que recientemente se ha autorizado en pacientes pediátricos con fibrosis quística que cursen con neumonía por Pseudomonas aeruginosa resistente a otros antibióticos ya conocidos.

 

Infecciones de vías urinarias en adultos ocasionadas por Escherichia coli resistente a trimetoprim-sulfametoxazol, como uretritis y pielonefritis aguda. También se ha utilizado con buenos resultados en profilaxis de infecciones recurrente. En los casos de prostatitis, se reporta eficacia de 65 a 90%; los fracasos se han asociado con el aislamiento de Pseudomonas aeruginosa y enterococos.

 

Infecciones de transmisión sexual. El tratamiento suele ser empírico y ambulatorio y debe tomarse en cuenta la variedad de bacterias que pueden causar las infecciones que se manifiestan con secreciones como la uretritis, cervicitis y proctitis causadas por Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis. En los casos de uretritis o cervicitis gonocócicas, una sola dosis de ciprofloxacino u ofloxacino.

 

Infecciones gastrointestinales. Las fluorquinolonas tienen una excelente actividad in vitro contra los principales patógenos causantes de gastroenteritis (Salmonella spp, Shigella spp, Escherichia coli, Campylobacter spp., y otros). Desde el punto de vista farmacocinético, estos antibióticos alcanzan en el intestino niveles superiores a los séricos y algunas quinolonas se excretan por bilis, por estas razones han mostrado eficacia en los pocos casos en los que están indicadas.

 

Infecciones óseas. Son útiles en osteomielitis crónicas.

 

Infecciones de las vías respiratorias. Levofloxacino y sobre todo moxifloxacino, cubren satisfactoriamente a los agentes causales más frecuentes de la neumonía adquirida en la comunidad: Streptococcus pneumoniae sensibles y resistente a los betalactámicos y macrólidos, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae.

Mecanismo de acción

Actúa sobre el ADN bacteriano, en las topoisomerasas que inhiben a la ADN-girasa. Las topoisomerasas son enzimas que participan en la síntesis del ADN y se encargan del enrollamiento de éste. También liberan enrollamientos negativos.

 

En las bacterias grampositivas el principal blanco es la topoisomerasa IV, que tiene dos subunidades: Par C y Par E; la topoisomerasa IV separa las hebras del ADN tras cada replicación. Un paso importante en el mecanismo de acción es la formación de un complejo quinolona-enzima. Esto provoca un ADN roto. El efecto final es la degradación del ADN cromosomal y la muerte bacteriana.

Mecanismo de resistencia

Alteración de su enzima blanco: alteraciones en las subunidades de la ADN-girasa o de la topoisomerasa IV. Las mutaciones en gyr A, el gen que codifica las subunidad A del la ADN-girasa, es el mecanismo más común en los gramnegativos, mientras que las mutaciones en el par C, el gen que codifica la subunidad C de la topoisomerasa IV, es el mecanismo más frecuente en grampositivos.

 

En bacterias gramnegativas se han descrito resistencias de bajo nivel por alteración en las porinas que hay en la membrana externa. Se ha constatado que la sobreexpresión de bombas de expulsión activa puede llevar a resistencia a quinolonas, tanto en grampositivos como en gramnegativos. Varios mecanismos pueden coexistir en la misma cepa.

Dosis y vías de administración

Cistitis:

Ciprofloxacino: 250mg o bien ofloxacino 200mg, cada 12 horas, por 3 días. Vía oral.

 

Pielonefritis aguda no complicada:

Ciprofloxacino 500mg u ofloxacino 400mg, cada doce horas, por siete días. Ambos por vía oral.

 

Uretritis, cervicitis y proctitis gonocócica:

Ciprofloxacino 500mg u ofloxacino 400mg, por vía oral, en dosis única.

 

Prostatitis aguda:

Ciprofloxacino, 500mg u ofloxacino 400mg, por vía oral, cada 12 horas, por 10 días.

 

Prostatitis crónica:

Ciprofloxacino 500mg vía oral cada 12 horas, por cuatro semanas.

 

Gastroenteritis, con germen aislado:

Ciprofloxacino 500mg vía oral, cada 12 horas, por tres días.

 

Exacerbación aguda de bronquitis crónica:

moxifloxacino 400mg, o bien, levofloxacino 500mg, por vía oral, cada 24 horas, por siete días.

 

Neumonía adquirida en la comunidad:

Moxifloxacino 400mg, o bien, levofloxacino 500mg, por vía oral, cada 24 horas, durante siete días.

 

Sinusitis:

Moxifloxacino 400mg, o bien, levofloxacino 500mg, por vía oral, cada 24 horas, durante siete días.

 

Fiebre tifoidea:

Cprofloxacino 500mg, por vía oral, cada 12 horas, durante 10 días.

Efectos secundarios

Náuseas, diarrea, erupciones cutáneas (rash), astenia, candidiasis, vómito, dispepsia, dolor abdominal, flatulencia, trastornos hepáticos, anorexia, vértigo, cefalea, insomnio, agitación, confusión, artralgias, prurito, erupción maculopapular, urticaria, alteración del gusto y tromboflebitis.

En animales jóvenes se ha demostrado alteraciones en el cartílago del crecimiento, por lo tanto su uso en pediatría es controvertido.

Interacciones medicamentosas

La administración simultánea de quinolonas por vía oral y hierro, sucralfato o antiácidos y medicamentos altamente amortiguadores (por ejemplo, antirretrovirales) que contienen Mg, Al o Ca, reducen su absorción, al igual que con productos lácteos o bebidas reforzadas con minerales como leche, yogurt, jugo de naranja o toronja; por lo tanto, deben evitarse.

La administración simultánea con teofilina puede llevar a un aumento de efectos indeseables.

 

Experimentos en animales han indicado que la combinación de muy altas dosis de quinolonas con ciertos medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (excepto ácido acetilsalicílico) puede conducir a crisis convulsivas.

La administración simultánea con warfarina puede intensificar la acción del anticoagulante.